Ὁ θάνατος τοῦ Ἡφαιστίωνα στοίχισε σὲ μεγάλο βαθμὸ στὸν Ἀλέξανδρο. Μόνο μὲ νέους στόχους, μὲ νέες κατακτήσεις, θὰ μποροῦσε νὰ λησμονήσει τὸν πόνο του. Ἔτσι, πέρα ἀπὸ τὴν Ἀραβία ὁ Ἀλέξανδρος στόχευε νὰ προελάσει στὴ Λιβύη καὶ τὴν Ἰταλία. Ἡ ἐπίσκεψη πρέσβεων ἀπὸ τὴ Λιβύη καὶ Ἐτρούσκων, Λουκανῶν καὶ Βρούττιων ἀπὸ τὴν Ἰταλία στὰ Σοῦσα ἦταν σημαντική, γιὰ νὰ ὁριστικοποιήσει τὴν ἀπόφασή του. Στὴν Ἰταλία θὰ ἀκολουθοῦσε τὴν πορεία τοῦ Ἀλέξανδρου τῶν Μολοσσῶν τῆς Ἠπείρου, ὁ ὁποῖος εἰσέβαλε στὴν Ἰταλία ἀπὸ τὴν Ἤπειρο, ἐνῷ στὴ Λιβύη θὰ προχωροῦσε ἀπὸ τὴν ἀκτή. Ἀπὸ ἐκεῖ θὰ κατευθυνόταν πρὸς τὴν Καρχηδόνα, τὴν Ἱσπανία, ἕως τὶς Ἡράκλειες στῆλες.
Τὸν Μάϊο τοῦ 323 εἶχαν ὁλοκληρωθεῖ οἱ προετοιμασίες γιὰ τὴν ἐκστρατεία στὴν Ἀραβία. Ὁ Ἀλέξανδρος βρισκόταν στὴ Βαβυλώνα καὶ ἔκανε τὶς ἀπαραίτητες θυσίες γιὰ τὴν ἐπιτυχία τοῦ νέου ἐγχειρήματός του. Ἡ πίστη πρὸς τὸ θεῖο δὲν εἶχε χαθεῖ, παρὰ τὶς ἐπιτυχίες, οἱ ὁποῖες θὰ μποροῦσαν νὰ τοῦ προκαλέσουν τὴ μέθη τοῦ ἀνθρώπου ποὺ πολλὲς φορὲς στὴ ζωή του συγκρίνεται ἢ ἐξισώνει τὸν ἑαυτό του μὲ τὸν Θεό.
Στὴ Βαβυλώνα ἐπίσης ὁ Ἀλέξανδρος εἶχε συλλάβει τὴν ἰδέα νὰ ἱδρύσει, ὡς δεῖγμα εὐγνωμοσύνης γιὰ τὴ νίκη του, μεγαλοπρεπεῖς ναούς, ἀφιερωμένους στοὺς Ὀλύμπιους θεούς. Στὸν Ἀπόλλωνα στὴ Δῆλο καὶ τοὺς Δελφούς, στὸν Δία στὴ Δωδώνη καὶ τὸ Δίον, στὴν Ἀθηνᾶ Ἀλκίδημο στὴν Κύπρο, στὴν Ἄρτεμη στὴν Ἀμφίπολη καὶ στὴν Ἀθηνᾶ στὴν Τρωάδα. Σκόπευε ἐπίσης νὰ τιμήσει ἰδιαίτερα τὸν πατέρα του Φίλιππο. «Νὰ χτίσει μιὰ πυραμίδα ἴση σὲ διαστάσεις μὲ τὴν ὑψηλότερη πυραμίδα στὴν Αἴγυπτο». Δὲν ἔζησε, γιὰ νὰ τὸ πραγματοποιήσει, ἀλλὰ ἕνας ἀπὸ τοὺς στρατηγούς του, ὁ Λυσίμαχος, ἔχτισε τὸν τύμβο πάνω ἀπὸ τὸν τάφο τοῦ Φιλίππου στὴ Βεργίνα. Χάρη στὸ σχέδιο τοῦ Ἀλέξανδρου, ὁ τάφος ἔμεινε ἀσύλητος, ὥσπου τὸν ἀνέσκαψε τὸ 1977 ὁ καθηγητὴς Μανώλης Ἀνδρόνικος.
Ἡ παράδοση λέει ὅτι λίγο πρὶν τὸν θάνατό του ὁ Ἀλέξανδρος συγκάλεσε τοὺς στρατηγούς του καὶ τοὺς κοινοποίησε τὶς τελευταῖες ἐπιθυμίες του: νὰ μεταφερθεῖ τὸ σῶμα του στοὺς ὤμους ἀπὸ τοὺς καλύτερους γιατροὺς τῆς ἐποχῆς, τοὺς θησαυρούς του νὰ τοὺς σκορπίσουν σὲ ὅλη τὴ διαδρομὴ μέχρι τὸν τάφο του καὶ τὰ χέρια του νὰ λικνίζονται στὸν ἀέρα, σὲ θέα ὅλων.
Καὶ ὁ Ἀλέξανδρος ἐξήγησε τὰ ἑξῆς σὲ ὅλους τοὺς ἔκπληκτους συμπολεμιστές του: «Θέλω οἱ πιὸ διαπρεπεῖς γιατροὶ νὰ σηκώσουν τὸ σῶμα μου, γιὰ νὰ μποροῦν νὰ δείξουν μὲ αὐτὸν τὸν τρόπο ὅτι οὔτε ἐκεῖνοι δὲν ἔχουν, μπροστὰ στὸν θάνατο, τὴ δύναμη νὰ θεραπεύουν, θέλω τὸ ἔδαφος νὰ καλυφθεῖ ἀπὸ τοὺς θησαυρούς μου, γιὰ νὰ μποροῦν ὅλοι νὰ βλέπουν ὅτι τὰ ἀγαθὰ ποὺ ἀποκτοῦμε ἐδῶ, ἐδῶ παραμένουν, θέλω τὰ χέρια μου νὰ αἰωροῦνται στὸν ἀέρα, γιὰ νὰ μποροῦν οἱ ἄνθρωποι νὰ βλέπουν ὅτι ἐρχόμαστε μὲ τὰ χέρια ἄδεια καὶ μὲ τὰ χέρια ἄδεια φεύγουμε, ὅταν τελειώσει γιὰ ἐμᾶς ὁ πιὸ πολύτιμος θησαυρός, ποὺ εἶναι ὁ χρόνος».
Μετὰ ἀπὸ ὑψηλὸ πυρετό, ὁ Ἀλέξανδρος πέθανε. Τὸ ἡμερολόγιο ἔγραφε 10 Ἰουνίου τοῦ 323, καὶ ὁ Ἀλέξανδρος εἶχε καταφέρει πάρα πολλὰ σὲ τόσο μικρὸ χρονικὸ διάστημα, ὅσο κανεὶς ἄλλος στὴ μέχρι τότε ἀνθρώπινη ἱστορία. Ὁ θάνατος τοῦ Ἀλέξανδρου ἔκλεισε ἕνα κεφάλαιο στὴν ἱστορία τῆς Μακεδονίας, ἀλλὰ καὶ τὴν παγκόσμια ἱστορία. Λαμπρὸς πολεμιστής, πρῶτος στὴ μάχη, μὲ ἰδιαίτερη κλίση στὴν πολεμικὴ τέχνη, ἀλλὰ καὶ ἀξιοζήλευτη εὐφυΐα. Πίστευε ὅτι μπορεῖ νὰ συγκριθεῖ μόνο μὲ τὸν πατέρα του Φίλιππο καὶ μὲ τὸν Ἡρακλῆ καὶ ὅτι μπορεῖ νὰ γίνει καλύτερος καὶ νὰ τοὺς ξεπεράσει. Καὶ βεβαίως τὰ κατάφερε, ὅπως συμφωνοῦν ὅλοι, φίλοι καὶ ἐχθροί.