Τὴν πρώτη ἐξέγερση – ἀμφισβήτηση του ὡς βασιλιᾶ τῆς Ἀσίας ὁ Ἀλέξανδρος τὴν πληροφορήθηκε τὸν καιρὸ ποὺ ἑτοιμαζόταν νὰ πορευθεῖ πρὸς τὴν Ἀσία – Βακτρία. Ὁ Βῆσσος, συγγενὴς τοῦ Δαρείου, ὑπῆρξε ὁ πρωτεργάτης. Ὅμως ἡ ἀποφασιστικότητα τοῦ Ἀλέξανδρου δὲν ἄφησε καμία ἀμφιβολία γιὰ τὸ ποιὸς ἦταν ὁ κυρίαρχος. Κατέστειλε τὴν ἐξέγερση ἐν τῇ γενέσει της καὶ ἔδωσε ἕνα μήνυμα σὲ ἐχθροὺς καὶ φίλους. Τὸν Ὀκτώβριο τοῦ 330 ἀποκαλύφτηκε μιὰ συνωμοσία σὲ βάρος του. Ὁ Φιλώτας καὶ ὅσοι συμμετεῖχαν στὴ συνωμοσία ἐκτελέστηκαν ἀπὸ τοὺς ἴδιους τούς Μακεδόνες μὲ τὰ ἀκόντιά τους. Ἡ ἴδια ποινὴ ἐπιβλήθηκε καὶ στὸν Παρμενίωνα, πατέρα τοῦ Φιλώτα. Ἦταν μιὰ δύσκολη στιγμὴ γιὰ τὸν Ἀλέξανδρο, ὅταν ἔδινε διαταγὴ νὰ σκοτωθοῦν δύο ἐξαιρετικοὶ συμπολεμιστές του, ποὺ τοῦ ἔδωσαν πολλὲς νίκες στὴν ἐκστρατεία.
Ὁ Ἀλέξανδρος ἵδρυσε μιὰ νέα πόλη στὴ Δραγγιανή, τὴν Ἀλεξάνδρεια Προφθασία, γιὰ νὰ θυμᾶται τὸν θανάσιμο κίνδυνο ποὺ πέρασε. Ὅπως μέχρι τότε, ἔτσι καὶ στὴ συνέχεια τοῦ βίου του εἶχε συνειδητοποιήσει ὅτι δὲν μποροῦσε νὰ ἐμπιστευτεῖ κανέναν, οὔτε τοὺς πιὸ κοντινούς του φίλους καὶ συνεργάτες, οὔτε καὶ αὐτοὺς μὲ τοὺς ὁποίους τὸν συνέδεαν δεσμοὶ κοινῶν στρατιωτικῶν ἀγώνων.
Ἀπό τὸν Ἰανουάριο τοῦ 329 ὁ Ἀλέξανδρος συνέχισε τὴ στρατιωτική του δράση πρὸς τὴν εὔφορη περιοχὴ τῶν Ἀριμασπῶν, ἱδρύοντας καὶ δύο νέες π λεις, τὴν Ἀλεξάνδρεια, στὸ σημερινό Κανταχάρ, καὶ τὴν Ἀλεξανδρούπολη, στὸ Καλάτι Γκιλδάζι.
Στὴ συνέχεια κατέλαβε τὴν Ἀραχωσία, μιὰ στρατηγικῆς σημασίας περιοχή, καὶ προέλασε πρὸς τὸν βορρᾶ, ὅπου ἀντιμετώπισε τὸ μεγάλο πρόβλη- μα τοῦ χιονιοῦ, φτάνοντας μέχρι τὸν βράχο ποὺ εἶχε δεθεῖ ὁ Προμηθέας. Ἐκεῖ ἵδρυσε μιὰ ἀκόμη πόλη, τὴν Ἀλεξάνδρεια τοῦ Καυκάσου. Τὸν χειμώνα ὁ στρατός τὸν πέρασε κοντὰ στὴν πρωτεύουσα τοῦ Ἀφγανιστάν, τὴν Καμπούλ. Ἀπὸ ἐδῶ ὁ δρόμος τοῦ στρατεύματος καὶ τοῦ Ἀλέξανδρου εἶχε μόνο μιὰ κατεύθυνση. Τὴν Ἰνδία.
Ἀρχὲς τοῦ 329 ὁ Ἀλέξανδρος ξεκίνησε, γιὰ νὰ περάσει τὸ ὄρος Ἰνδοκοὺς καὶ τὸν Ἀπρίλιο καὶ Μάϊο χτύπησε τὶς μεγαλύτερες πόλεις τῆς Βακτρίας, τὴν Ἀορνὸ καὶ τὰ Βάκτρα. Στὴ συνέχεια κινήθηκε πρὸς τὸν Ὦξο ποταμὸ μὲ τὴ ζέστη νὰ βασανίζει τὸ στράτευμα. Ἕνας στρατιώτης τοῦ πρόσφερε νερὸ καὶ ὁ Ἀλέξανδρος τοῦ εἶπε νὰ τὸ δώσει στὰ παιδιά του. Ὁ βασιλιάς τους ἦταν ἕνας ἀπὸ αὐτούς, καὶ στὶς χαρὲς καὶ στὶς λύπες, καὶ τὶς πιὸ δύσκολες καὶ τὶς πιὸ εὔκολες στιγμὲς τὶς ζοῦσε μαζὶ μὲ τὸν στρατό του. Καμία ἐξαίρεση! Φτάνοντας στὸν Ὦξο ποταμὸ ἔδωσε χρήματα στοὺς γηραιότερους Μακεδόνες καὶ ὁρισμένους ἐθελοντὲς Θεσσαλούς, ζητώντας τους νὰ ἐπιστρέψουν στὴν πατρίδα καὶ νὰ κάνουν παιδιά. Ἐκεῖνοι ἀρνήθηκαν λέγοντας ὅτι θὰ τὸν ὑπηρετοῦσαν ἕως τὸ τέλος τοῦ πολέμου. Περνώντας τὸν μεγάλο ποταμὸ Ὦξο ἔφτασε σὲ μιὰ μικρὴ πόλη, ὅπου κατοικοῦσαν οἱ Βραγχίδες, τῶν ὁποίων οἱ πρόγονοι εἶχαν παραδώσει τὸν ναὸ τοῦ Ἀπόλλωνα στὸν Ξέρξη (479 π.Χ.). Ἐκεῖνος τὸν κατέστρεψε καὶ πῆρε τοὺς ἱερεῖς καὶ τοὺς φρουροὺς μαζί του. Ἡ ἱεροσυλία καὶ ἡ προδοσία ἦταν μεγάλη καὶ ὁ Ἀλέξανδρος κατέστρεψε τὴν πόλη. Στὴ συνέχεια τὸ στράτευμα προχώρησε πρὸς τὴ Σαμαρκάνδη καὶ μετὰ πρὸς τὸν ποταμό Ἰαξάρτη, ποὺ ἦταν τὸ σύνορο τῆς περσικῆς αὐτοκρατορίας. Ἐκεῖ στὴν ἀσιατικὴ ὄχθη ἔκτισε τὴν Ἀλεξάνδρεια τὴν Ἐσχάτη, δηλαδή τὴν Ἀλεξάνδρεια τῶν συνόρων. Παρά τὶς ἐξεγέρσεις τῶν Σογδιανῶν καὶ τῶν Βακτρίων, παρά τοὺς ἀλλεπάλληλους σοβαρούς τραυματισμοὺς τοῦ Ἀλέξανδρου, οἱ Μακεδόνες ἐπικράτησαν. Τὸ 329 εἶχε κλείσει μὲ ἀπώλειες, ἀλλὰ μὲ τὴ σιγουριὰ ὅτι παρὰ τὰ ἐμπόδια καὶ τοὺς δύσκολους ἀντιπάλους ὁ Ἀλέξανδρος θὰ ἦταν ὁ κυρίαρχος.
Τὸ 328 ἄνοιξε μὲ πολέμους καὶ διαπραγματεύσεις μὲ τοὺς Σκύθες βασιλεῖς, ποὺ ἄλλοτε στασίαζαν ἐναντίον τοῦ Ἀλέξανδρου καὶ ἄλλοτε τοῦ προσέφεραν συνεργασία γιὰ κοινὲς ἐπιχειρήσεις. Ὅμως τὸ φθινόπωρο τοῦ ἴδιου ἔτους σὲ ἕνα δεῖπνο στὴ Σαμαρκάνδη ὁ Ἀλέξανδρος σκότωσε τὸν πιστό του φίλο Κλεῖτο, ὁ ὁποῖος τὸν εἶχε σώσει στὴ μάχη τοῦ Γρανικοῦ. Ὁ Κλεῖτος εἶχε καταγγείλει τὴν ἀσιατικὴ πολιτικὴ τοῦ Ἀλέξανδρου καὶ τὴν πίστη του ὅτι ἦταν γιὸς τοῦ Ἄμμωνα. Ὁ ἴδιος ὁ Μακεδόνας βασιλιάς, βλέποντας ὅτι σκότωσε τὸν ἄοπλο φίλο του, ἔστρεψε τὸ ξίφος του πρὸς τὸν ἑαυτό του. Τὸν πρόλαβαν οἱ σωματοφύλακές του καὶ μετὰ ἀπ᾿ αὐτὸ κλείστηκε γιὰ τρεῖς μέρες στὸ δωμάτιό του, θρηνώντας τὸν πιστό του φίλο. Ἦταν μιὰ δύσκολη στιγμὴ γιὰ τὸν Ἀλέξανδρο. Ἡ ἀπώλεια ἑνὸς ἀκόμη συμπολεμιστή του τοῦ στοίχισε πάρα πολύ. Τὴ φορὰ αὐτὴ μάλιστα ὁ θάνατος τοῦ Κλείτου προῆλθε ἀπὸ τὰ ἴδια τὰ χέρια του.
Στὴν ἀρχὴ τοῦ 327 ὁ Ἀλέξανδρος κινήθηκε πρὸς τὴ Σογδιανὴ Πέτρα, ὅπου εἶχαν καταφύγει στασιαστές, θεωρώντας ὅτι ἐκεῖ δὲν θὰ μπορέσει νὰ τοὺς συλλάβει ὁ Ἀλέξανδρος. Μάλιστα θεωροῦσαν ὅτι θὰ ἔπρεπε νὰ ὑπάρξουν φτερωτοὶ στρατιῶτες, γιὰ νὰ τοὺς νικήσουν. Οἱ ἔμπειροι ὅμως Μακεδόνες ἦταν καὶ ἀρκετὰ καλοὶ ὀρειβάτες, καὶ 300 ἀπ᾿ αὐτοὺς ἀνέβηκαν κατὰ τὴ διάρκεια τῆς νύχτας στὴν Πέτρα. Τὸ πρωῒ βρέθηκαν μπροστὰ στοὺς στασιαστές, οἱ ὁποῖοι πανικόβλητοι παραδόθηκαν. Ἐκεῖ ὁ Ἀλέξανδρος γνώρισε τὴν κόρη τοῦ Σογδιανοῦ εὐγενοῦς Ὀξυάρτη, τὴ Ρωξάνη, τὴν ὁποία ἀργότερα παντρεύτηκε.
Μετὰ ὁ Ἀλέξανδρος κατευθύνθηκε πρὸς τὸν δυσπρόσιτο Βράχο τῆς Χωριηνῆς, ὁ ὁποῖος ἐθεωρεῖτο ἀπόρθητος. Ὅμως μπροστά στὴν ἀποφασιστικότητα, τὴ μεθοδικότητα καὶ τὴν ἀποτελεσματικότητα τῶν Μακεδόνων, ποὺ ἐργάζονταν μέρα καὶ νύχτα, γιὰ νὰ ἐγκλωβίσουν τοὺς ἀντιπάλους στὸν Βράχο, οἱ Χωριηνοὶ παραδόθηκαν. Ὁ Ὀξυάρτης παραδέχτηκε ὅτι ὁ Ἀλέξανδρος καὶ οἱ στρατιῶτες του ἦταν ἀνίκητοι καὶ ὅτι ὁ Μακεδόνας βασιλιὰς ἦταν ἕνας ἀκέραιος ἄνθρωπος, ἀφοῦ δὲν πείραξε κανέναν κάτοικο τῆς πόλης καὶ τῆς περιοχῆς.
Λίγο μετά, στὰ Βάκτρα, ἀποκαλύφτηκε μιὰ νέα συνωμοσία ἐναντίον τῆς ζωῆς τοῦ βασιλιᾶ τῶν Μακεδόνων. Τὸ σχέδιο ἦταν νὰ σκοτώσουν τὸν Ἀλέξανδρο οἱ ἀκόλουθοί του τὴν ὥρα ποὺ κοιμόταν. Ὁ Ἀλέξανδρος ὅμως δὲν γύρισε τὴ νύχτα ἐκείνη στὸ δωμάτιό του καὶ τὴν ἑπόμενη μέρα ἕνας ἀπὸ τοὺς ἀκολούθους ἔκανε γνωστὴ τὴ συνωμοσία. Οἱ ἐμπλεκόμενοι θανατώθηκαν μὲ λιθοβολισμό. Κύριος ἀρχηγὸς τῆς συνωμοσίας ἦταν ὁ Καλλισθένης, ὁ ὁποῖος εἶχε ἐναντιωθεῖ περισσότερο ἀπὸ κάθε ἄλλον στὴν προσκύνηση τοῦ Ἀλέξανδρου. Ὁ θάνατος τοῦ Καλλισθένη προκάλεσε ψυχρότητα στὶς σχέσεις Ἀλέξανδρου καὶ Ἀριστοτέλη, οἱ ὁποῖες, ὡστόσο, σύντομα ξαναβρῆκαν τὸν παλιὸ ρυθμό τους. Τὸ γεγονὸς λύπησε ἀκόμη τοὺς περιπατητικοὺς φιλοσόφους, οἱ ὁποῖοι κατέκριναν τὴν πράξη τοῦ Ἀλέξανδρου μὲ σφοδρότητα. Βέβαια, ὅπως ἔγινε καὶ στὴν περίπτωση τοῦ Φιλώτα, ἔγινε καὶ ἄλλη ἔρευνα, ἡ ὁποία ἔδειξε ὅτι ἦταν καὶ ἄλλοι ἐμπλεκόμενοι ποὺ ἐπιθυμοῦσαν τὴ δολοφονία τοῦ Ἀλέξανδρου.
